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直肠三氧灌注疗法的作用机制与临床应用

时间:2020-01-07 10:00  点击: 次  来源:好文学  作者:admin  评论:- 小 + 大

  摘    要: 直肠三氧灌注疗法是指将医用三氧通过直肠注入作用于人体,以达到预防和治疗疾病目的的一种疗法。近年来有关直肠三氧灌注的基础研究与临床报道越来越多。作者系统地综述该疗法在基础研究和临床工作中研究进展,有利于该疗法的研究和应用。

  关键词: 三氧; 直肠三氧灌注;

  Abstract: Ozone rectal insufflation refers to a kind of therapeutic method used in disease prevention and treatment,which is the insufflation of medical ozone into the rectum. In recent years,there have been ever-increasing number of biological experiments and clinical studies on ozone rectal insufflation,to explore its clinical effects and mechanisms. This article reviews the progress of ozone rectal insufflation in basic research and clinical work,which is beneficial to the research and application of this therapy.

  Keyword: Ozone; Ozone rectal insufflation;

  三氧疗法在国内外应用广泛,但目前相关基础研究和严格的临床研究较少。近年来,临床工作者和基础研究人员越来越重视这方面的工作,在三氧椎间盘内注射和三氧自体血疗法(ozonated autohemotherapy,O3-AHT)方面做了很多工作[1],但对直肠三氧灌注(ozone rectal insufflation,O3-RI)疗法关注较少。O3-RI是将医用三氧通过直肠注入作用于人体,以达到治疗和预防疾病目的的一种治疗方法。作者系统地介绍O3-RI发展历史、作用机制、临床应用、安全性等,有利于该疗法的研究和应用。

  1、 直肠三氧灌注疗法的发展历史

  1839年,德国化学家Schonbein把电解水过程中阳极的刺激性气体命名为臭氧(ozone)[2]。1936年,法国医生Aubourg首次将三氧与氧气混合气体注入直肠来治疗慢性肠炎与肠瘘,早于O3-AHT的使用[2]。早年由于缺乏对三氧作用机制的科学阐释,人们对三氧疗法的有效性和安全性存在分歧,德国Joaquim Hansler在1958年发明了浓度剂量可调控的三氧发生器,为三氧的临床应用奠定了基础[2]。随着精确控制三氧浓度设备的发明应用,以及越来越多的基础研究与临床实践,其安全性与有效性已被充分验证[3],O3-RI疗法逐渐普及。于保法[2]在1999年率先在我国将三氧疗法用于癌症治疗。近二十年来,包括直肠灌注在内的多种三氧疗法在国内得以推广。

  2、 直肠三氧灌注疗法的作用机制

  2.1、 局部作用

  O3-RI的局部作用首先体现为三氧对肠道的影响。

  2.1.1、 三氧的杀菌效应

  三氧被认为是最好的局部消毒剂,因为细菌、病毒和真菌等很容易被三氧氧化,即使是对抗生素有耐药性的病原体,也无法抵抗三氧的杀菌作用。三氧通过氧化作用破坏细菌细胞膜,使膜脂质和蛋白过氧化失去作用,甚至与胞质内物质以及DNA反应,从而杀灭病原体[4]。不同菌群对三氧的敏感度不同,即使低浓度的三氧水或者三氧气体,也对常见病原微生物具有强效杀灭作用[5,6],O3-RI对肠道局部细菌感染有良好的效果。三氧的间接抗病原体作用则体现为机体免疫功能的提高。
 

直肠三氧灌注疗法的作用机制与临床应用


 

  2.1.2、 促进肠道伤口愈合

  伤口愈合分为3个时期:急性炎症期、细胞增生期和瘢痕形成期。抑制伤口愈合过程中的炎症有利于伤口的愈合。Sahin等[7]的实验表明,家兔直肠手术前进行预防性O3-RI处理,血液促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白介素6(interleukin 6,IL-6)降低,直肠创面愈合更好,提示三氧抗炎活性对创面愈合有促进作用。三氧可使一些受损的肠上皮细胞迅速脱离上皮层,刺激肠上皮细胞快速再生修复,这些反应都有利于肠道损伤部位的愈合[8]。

  2.2、 全身作用

  O3-RI的全身作用体现在肠道三氧反应产物吸收进入血液循环后,可以起到改善微循环、促进代谢、调节免疫及提高全身抗氧化能力等作用。

  2.2.1、三氧在肠道内的吸收

  三氧可迅速溶解于肠道内容物中,与粘蛋白和其他有抗氧化活性的分泌物,以及未吸收的多不饱和脂肪酸残留物发生反应,产生活性氧(reactive oxygen species,ROS)和脂质过氧化物(lipid oxidation products,LOPs)。这些反应产物一方面可以作用于肠道局部,另一方面部分反应产物可与氧气一起穿过肌层黏膜,进入淋巴管和静脉毛细血管,首先到达肝脏,然后进入全身循环系统[9],这些反应产物在门静脉中显着增加,在颈静脉中含量则低于门静脉。与氧气相反,结直肠黏膜不能直接吸收三氧,实际吸收的为三氧在肠道内的反应产物,所以在门静脉中不存在气态和溶解态三氧[10]。

  2.2.2、调节机体免疫

  肠道是人体最大的免疫器官,肠消化管内含有淋巴组织及淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞等,它们参与构成机体免疫防御的第一道防线。三氧在肠道中反应产物很容易扩散到免疫细胞中,激发和增强免疫系统功能,减轻炎症损伤[11]。

  2.2.3、改善微循环

  三氧可促进氧气的跨膜流动。O3-RI治疗后门静脉氧分压和氧饱和度显着高于治疗前,可改善肝脏血液微循环,促进肝脏损伤的恢复[12];促进内源性NO生成从而舒张血管,有利于缺血组织氧供[13]。O3-RI还可以使红细胞变形性增强,聚集性下降,携氧能力提高[14]。

  2.2.4、 激活机体抗氧化系统

  三氧与肠道内容物反应产生的各种过氧化物,刺激细胞释放核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid-2-related factor-2,Nrf2),转运到细胞核中,激活抗氧化酶基因转录,增加超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、过氧化氢酶(catalase from bovine liver,CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH)等的水平,减轻氧化应激损伤[15]。机体清除自由基能力增加,可降低肝脏解毒负担[16],有肝脏保护作用。器官缺血再灌注过程中产生的ROS是造成器官损伤的原因之一,O3-RI的抗氧化作用对肝[17]、肾[18]和肠[19]等缺血再灌注损伤具有保护作用,有望成为减少移植后脏器损害的治疗方法。

  2.2.5、 脑肠轴

  Kaelberer等[20]研究发现,在肠上皮细胞中分布有肠内分泌细胞,它能感知摄入的营养物质和微生物代谢产物。部分肠内分泌细胞表达突触相关粘附蛋白,与迷走神经节神经元形成突触,通过突触信号将信息从肠道传递到大脑。右侧迷走神经感觉神经节的激活,可以诱导中脑黑质释放多巴胺,诱导积极情感状态[21]。O3-RI是否通过脑肠轴对机体产生作用尚无报道,有待进一步研究。

  3 、直肠三氧灌注疗法的临床应用

  3.1、 治疗浓度与剂量

  肠腔内容物、肠胃气体、未排泄的粪便会中和三氧,减少三氧的有效剂量;肠黏膜表面液体的组成、粘度、pH值和表面张力,也可能对三氧的生物利用度产生较大影响。实际研究也显示,为达到同样效果,O3-RI所需三氧剂量是O3-AHT剂量的3倍[22],可能与上述机制有关。建议患者在治疗前排便以及清洗肠道,标准化的临床常规可减少三氧损耗,保证治疗效果。直肠灌注所需三氧浓度取决于患者疾病类型,氧化应激状态以及治疗次数和时间。建议浓度10~35μg/m L,浓度高于40μg/m L可能会损害肠上皮细胞和肠杆菌。一般使用浓度为30μg/m L、容量300 m L气态三氧作为直肠灌注常规。

  3.2、 治疗方法

  嘱患者前一晚素食流质软食进餐,治疗前空腹并且排空肠道,询问患者是否有痔疮,痔疮可能使直肠置管有难度。按照无菌技术原则操作,润滑剂润滑导管前段7~10 cm处,夹子夹闭,将导管插入肛门7~10 cm。将盛有三氧的注射器与肛管连接,打开夹子将气体缓慢注入,注入完毕将夹子迅速夹闭。由于注入三氧速度过快可能会出现腹痛和腹胀等不适,所以注气速度不宜过快[23],以5~7min注完为宜。如患者不舒服或有排便感及时停止操作。治疗结束平卧观察10 min无异常方可离开,嘱患者最好坚持20~30 min不排气。建议治疗频率每天一次或隔天一次,每个疗程10~20次。

  3.3 、适应证

  3.3.1、 肝胆疾病

  如病毒性肝炎(乙型、丙型)[4]、肝硬化[12]、肝损伤、细菌性胆囊炎。

  3.3.2、 结(直)肠疾病

  如感染性肠炎、克罗恩病、溃疡性结(直)肠炎[24]。条件致病菌隐孢子虫感染引起严重腹泻的艾滋病患者,经O3-RI疗法后症状获得暂时改善[25]。临床研究报道O3-RI疗法也可阻止或延缓溃疡和缺血病程,促进危重症患者持续性溃疡的恢复[26]。

  3.3.3、 感染性疾病

  如带状疱疹、单纯疱疹、尖锐湿疣[27]等。

  3.3.4、 肿瘤辅助治疗

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关键词:三氧 直肠三氧灌注 

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